位於大城鄉與芳苑鄉潮間帶上的國光石化開發案與雲林台塑六輕同質性非常高，計畫填海造陸包括工業區、專用港、港域及其鄰近水域等，範圍7,173.75公頃，以石油為主，生產裂解石化業上游產品，日產30萬桶原油的煉油廠、年產120萬公噸乙烯、80萬公噸的對二甲苯芳香烴，屬於高汙染、高排碳、高耗水的夕陽產業。排碳量每年增加729萬噸，廢水排放彰化海域每日高達82,771噸。

高耗用水量每日取大度堰水222,000萬噸，也調撥彰化農田水利會30,000噸農業用水，又要取濁水溪剩餘水源每日22,100噸，恐讓沒有水庫的彰化縣兩岸河流揚塵及地層下陷日益惡化。反國光石化是近二十年來，繼反核四最大的民間環保運動，本會推動台灣首次環境信託一人一股買下濁水溪口溼地，買下白海豚的迴遊廊道的行動策略，成功地吸引民眾關注，更因吳敦義行政院長“白海豚會轉彎”此話一出，成為名言引起公憤；各界發起連署包括學界、醫界、商界及青年學子，也成功集結兩萬多位全國各地不同年齡層的民眾，參與反國光石化大遊行；抗爭期間，台塑六輕發生連續大火，以及八八風災讓濁水溪口淤沙近六公尺等事件，種種跡象都顯示國光石化不應開發。終於，在天時地利人和下，於2011年4月22日地球日，馬英九總統宣布國光石化撤案。

2011年4月反國光石化成功後，本會集結當初參與的學者、團體、在地居民及西部海岸環保團體，成立「台灣西海岸保育聯盟」，並於2013年正式立案，以持續關注濁水溪口濕地及環境信託等。